En 2005 T. R. Knight encarnó por primera vez a George O'Malley residente a la par de Meredith Grey interpretado por Ellen Pompeo, así como los personajes Cristina Yang (Sandra Oh), Izzie Stevens (Katherine Heigl) y Alex Karev (Justin Chambers) que inicialmente fueron el punto focal de la serie. En la trama O'Malley llega a casarse como Callie Torres (Sara Ramirez) de quien luego se separa para lograr una relación con Izzie Stevens, a lo largo de la serie desarrolló un interes romantico por Meredith Grey y Olivia Harper que era interpretada por Sarah Utterback.

Cuando Knight audicionó para la serie en 2007 esperaba desarrollar un personaje de solo una temporada, pero debido al éxito y aceptación con el público, se extendió hasta casi seis temporadas. En el set se hizo un famoso contratiempo con su coestrella Isaiah Washington que interpretaba el personaje de Preston Burke que durante las grabaciones de la serie lo insultó con un comentario homofóbico que se tradujo en la terminación de su contrato.

Para 2009 cuando terminó la quinta temporada, el actor confirmó que no regresaría para la sexta temporada debido a varias razones en la que prevaleció la falta de comunicación con la creadora de la serie, su principal demanda era que su personaje ya no aparecía tanto como antes en pantalla, todo esto sumado a un torbellido mediático que protagonizaba el actor al decidir salir del closet.

Su destacado trabajo le valió una nominación a la edición 59 de los Emmy. Su despedida no fue tomada del todo bien por los fanáticos de la serie. Aún es considerada como una de las peores muertes de las series dramáticas de los últimos tiempos.

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